宋秋玲课题组Chem：炔基四配位硼模块化构建四取代卤代烯烃
四取代烯烃在制药、天然产物、化学生物学、高分子化学以及材料科学等领域具有广泛的应用，因而受到了极大的关注。其中，四取代单卤代烯烃（含F、Cl、Br、I）是许多具有生物活性的天然产物、药物和农用化学品中的重要分子骨架（图1a所示）。此外，在合成领域，这类化合物也是非常重要的化学合成子，并已广泛用于过渡金属催化的交叉偶联反应，进一步产生多种多样其他有价值的四取代烯烃。因此，四取代单卤代烯烃的构建引起了各个领域的浓厚兴趣。炔烃或烯烃与常用卤化试剂发生反应是合成四取代烯基单卤化物的典型策略（图1a所示）。然而，这种合成策略存在低反应性、高毒性以及苛刻的反应条件等问题，因此高效构建四取代烯基化合物仍面临着巨大挑战。
有机硼化合物由于具有独特的性质以及丰富多样的后续转化，引起化学家们的广泛关注，已经成为合成领域一个重要的研究方向。宋秋玲课题组多年来一直致力于有机硼化学领域的研究（Acc. Chem. Res., 2021, 54, 2298-2312, 点击阅读详细）。对多取代烯烃的构建也先后进行了一些尝试，取得了一些成果 （Nat. Synth. 2023, DOI: 10.1038/s44160-022-00201-6, 点击阅读详细; Chem, 2020, 6, 2347-2363, 点击阅读详细; Sci. China Chem. 2022, 65, 912–917; Cell Rep. Phys. Sci. 2021, 2, 100629; Org. Lett. 2021, 23, 2994-2999; Sci. China Chem. 2019, 62, 62-66; Org. Lett. 2018, 20, 5153-5157）。作为硼化学中最重要的中间体四配位硼化合物，1,2-迁移以及转金属是其最主要的两种反应类型。目前关于烷基取代以及烯基取代的四配位硼的反应研究较多，而对于炔基四配位硼，相关的研究较少，目前已知的转化是在过渡金属催化下的合成三取代烯烃（图1b所示）。因此，作者猜想是否可以利用此类硼化合物使其发生两次芳基迁移得到四取代烯烃（图1c所示）。
近日，宋秋玲教授课题组设计并报道了炔基四配位硼的多重迁移反应，获得了一系列四取代单卤代烯烃。这些反应所采用的亲电试剂具有价廉易得、经济实用等特点，并且在这个反应中不同的卤源致使炔基四配位硼可以发生两种不同的迁移模式（对于氟源（Selectfluoro）和氯源（TCCA）发生的是两次1, 2-迁移，而对于溴源（NBS）和碘源（NIS）则发生的是一次1, 2-迁移和一次1, 3迁移）。同时，相应四取代单卤烯烃化合物可以通过发生的后续偶联反应实现多种多样的转化，快速、方便地构建含C-B、C-N、C-P、C-O、C-Si键等的四取代烯烃（图1d所示）。此工作近日发表在国际著名期刊Chem 上。
图1. 四取代卤代烯烃在药物分子的应用及传统合成方法、炔基四配位硼的传统转化、作者的设想以及这份工作
经过大量条件筛选获得最佳反应条件后，作者对不同炔基四配位硼的底物范围与四种卤源进行了考察（图2和图3所示）。这种制备四取代单氟烯烃的反应具有广泛的底物范围。不仅适用于烷基炔烃，并且对芳香炔烃也能很好的兼容。另外，对于四取代单氯烯烃的制备，此反应体系也展现出很好的兼容性，并且四取代单氯烯烃的构型也通过X-ray单晶衍射得到了验证（图2所示）。随后，作者也考察了多种炔基四配位硼与NIS和NBS的反应。当底物含有不同取代基、不同位阻取代的含醚脂肪族四配位炔基硼时，也可以以较好的收率获得想要的产物。其中碘代的四取代烯烃的构型也通过X-ray单晶衍射得到了验证（图3所示）。
图2. 单氟/单氯四取代烯烃的底物范围
图3. 单溴/单碘四取代烯烃的底物范围
为了证实该反应体系实用性，作者也进行了一系列的一锅法反应。相应的目标产物也能以可观的收率得到（图4a所示）。另外，作者也进行了溴化偶联一锅法，相应的目标产物以54%的收率得到（图4b所示）。最后为了进一步体现该四取代卤化物在合成上的应用价值和转化价值，作者做了克级制备和大量的应用转化，如Suzuki偶联以及与炔烃、烯烃的偶联反应等。作者选择了一系列生物活性分子和药物分子衍生的芳基硼酸。该方法可称为发现其他生物活性分子的简化途径（图4c所示）。作者也实现了四取代氟化烯烃的脱氟硼化反应（图4c所示）。
图4. 一锅法合成、放大反应以及产物转化
为了深刻的了解该反应的反应历程，作者进行了大量的机理探究实验（详情请关注论文原文）。其中作者通过特殊底物捕获到该反应的反应中间体，对应的结构也通过X-ray单晶衍射得到了证实（图5c所示），并将中间体进行转化，得到了相应的目标产物（图5d所示）。
图5. 中间体的捕获和转化
基于上述实验结果以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理。对于四取代单氟烯烃和四取代单氯烯烃来说，反应从炔基四配位硼被F+ 或Cl+活化开始，随后进行1, 2-金属迁移和对三键的顺式加成得到烯基硼中间体I，然后在碱和H2O存在下产生新的高活性四配位硼。接着，发生第二次1, 2-芳基迁移生成二卤代化合物II，最后经过一步消除得到目标产物。
而四取代单碘烯烃和四取代单溴烯烃则经历另一种反应途径，首先炔基四配位硼在碱性条件下生成卤素离子III-ts，随后III-ts进行反式的1, 2-芳基迁移生成中间体III。中间体III有两种可能的反应途径来生成目标产物，途径a：在碱和水的作用下与中间体III生成新的高活性四配位硼，由于Br+和I+原子体积过大，从而发生1, 3-芳基迁移，随后消除得到目标产物。途径b：中间体III在碱性条件下和水生成中间体V，在亲电试剂（NIS或NBS）存在下生成VI-ts，随后已迁移的苯基作为亲核试剂生成二溴化合物VII-ts，最后经反式消除得到目标产物（图6所示）。
图6. 可能的机理
相关工作最近发表在国际著名期刊Chem 上。上述研究工作得到了福州大学、国家自然科学基金委、福建省重点项目的大力支持。本工作的第一作者是福州大学博士研究生马星星，通讯作者是宋秋玲教授。硕士研究生李罗、谭梦娓、钟子豪、梁锦超和李普辉对这份工作也做了很大的贡献。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Modular assembly of versatile tetrasubstituted alkenyl monohalides from alkynyl tetracoordinate borons
Xingxing Ma, Luo Li, Mengwei Tan, Zihao Zhong, Jinchao Liang, Puhui Li, Qiuling Song
Chem, 2023, DOI: 10.1016/j.chempr.2023.01.005
导师介绍
宋秋玲
https://www.x-mol.com/groups/song_qiuling
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